만성 기침에 대한 이해 : 신경성 기침을 중심으로

인후두역류증은 위 내용물이 식도를 지나 후두나 인 두 부위까지 역류하는 것을 의미한다. 이러한 위식도역 류증은 만성 기침을 비롯한 목 이물감, 음성 변화, 음성 피로, 만성적인 헛기침, 호흡 곤란, 연하 장애, 후비루, 흉통, 소화 불량, 신물이 넘어오는 느낌 등 다양한 증상 을 유발한다. 인후두역류증이 기침을 유발하는 두가지 주요 기전은 다음과 같다. 첫째는 위 내용물이 역류하 여 후두나 인두 부위의 기계적인 수용체(mechanoreceptor)를 직접 자극함으로서, 비정상적인 식도 수축을 유발하여, 기침을 발생시키는 기전이다. 두번째는 반복 되는 식도 하부의 역류 매개 염증에 의해 미주 신경이 감작되어, 미주신경 감작에 의한 반사 기전(reflex theory)으로 만성적인 기침이 발생하는 것이다.^6-8)

만성 기침 환자의 10~75%가 전형적인 인후두역류 증상을 보이지 않고, 기침 자체가 위산 역류를 유발시 킬 수 있어 인후두역류증의 증상에 의한 기침인지 아니 면 만성 기침에 의한 인후두역류증이 발생한 것인지에 대한 구분이 필요하다.⁹⁾ 그리고 인후두역류증은 호소하 는 증상이나 국소 소견으로 진단이 힘든 경우가 많아 경험적인 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor) 를 사용하는 경우가 많다. 가장 표준적인 검사법이라는 임피던스 산도 검사를 하여도 인후두역류증의 진단에 서는 한계가 있다. 최근 무작위 관찰연구에서 만성 기 침에서 경험적으로 사용한 양성자 펌프 억제제는 효과 가 없었지만, 위산 역류가 있는 환자에서는 효과가 있 었다.^10,11) 2018년 대한천식알레르기학회에서 발표된 만 성 기침에 대한 가이드라인에서도 비특이적인 만성 기 침에서 경험적인 양성자 펌프 억제제를 사용하는 것을 반대하고 있다.¹²⁾ 그러나 만성 기침 환자에서 인후두역 류에 의한 흉통이 있거나 환자가 역류를 느끼는 경우에 는 양성자 펌프 억제제를 사용할 수 있다고 가이드라인 에서 권고하고 있다.^11,12)

과거에는 후비루(posterior nasal drip)로 불리는 증상 이었는데, 2006년 American College of Chest Physician 에서 후비루 보다는 상기도 기침 증후군으로 명명하는 것을 권고한 후 상기도 기침 증후군으로 불린다.¹³⁾ 그러 나 후비루가 만성 기침의 원인인 경우는 매우 제한적이 다. 만성 부비동염이 있으면서 후비루가 있는 환자의 일 부에서만 만성 기침 증상을 보였다.^14,15) 또한 치료가 된 만성 부비동염 환자에서 후비루가 만성 기침의 원인인 경우는 매우 가능성이 낮다. 그러나 만성 부비동염과 후 비루가 있는 경우에는 만성 기침을 유발할 수 있어 약물 치료와 수술이 필요하다. 만성 기침 환자에서 후비루가 있으면서 내시경 검사에서 만성 부비동염 또는 알레르 기 비염 유무를 확인한 후, 부신피질 호르몬(corticosteroid) 계열의 약물 치료를 시행해 볼 수 있다.¹⁶⁾

임상에서 보면 천식 등 폐에 특별한 이상이 없고, 정 상 폐 기능, 알레르기 검사 음성, 그리고 인후두역류증 이나 후비루 등 상기도 감염이 없는데도 8주 이상 지속 되는 만성 기침을 호소하는 경우가 있다. 또한 시험적 으로 시행하는 인후두역류에 대한 양성자 펌프 억제제 투여나 천식 치료에도 반응을 하지 않는 경우, 신경성 기침을 의심해 볼 수 있다.¹⁷⁾ 신경성 기침의 정확한 진 단 기준은 없는 아직 정립되지 않은 상태이나, 만성 기 침을 유발하는 다른 질환들을 배제하고, 이러한 질환에 대한 실험적인 치료에도 효과가 없는 경우 신경성 기침 으로 진단할 수 있다(diagnosis of exclusion).

신경성 만성 기침(neurogenic chronic cough)의 병 인에 대해서는 아직 논란이 있지만, 현재는 미주신경병 증(vagal neuropathy)이 주요 병인으로 생각된다. 미주 신경병증은 과거에 다른 연구자들에 의해 바이러스 후 미주신경병증(post-viral vagal neuropathy), 후두신경 병증(laryngeal sensory neuropathy), 감각신경병증 기 침(sensory neuropathic cough) 등과 같이 다양하게 기 술 되었다.^17-20) 바이러스 감염은 신경을 직접적으로 손 상을 주지는 못하지만, 신경 주위의 혈관염을 유발하여 이차적으로 신경 손상을 유발시킬 수 있다. 미주신경병 증 기침은 보통 원인 미상의 바이러스에 의한 상기도 감염 후 발생한 오랫동안 지속되는 기침, 상기도의 감 각저하, 이물감, 성대운동 장애, 연하 장애 등이 후두 과 민증(irritable larynx syndrome)과 같이 나타나는 것으 로 알려져 있다.²¹⁾

이러한 미주신경병증의 기침의 특징은 작은 여러가지 자극에도 매우 민감하게 기침이 유발되는 과민성(hypersensitization)이다.²²⁾ 이런 과민성이 신경병증 기침의 가 장 큰 특징으로 병인은 여러가지가 제안되고 있다.^23-25) 첫 째, 기침을 자극할 수 있는 여러가지 수용체 transient receptor potential cation channel subfamily V member 1(TRPV1), Transient receptor potential cation channel, subfamily A, member 1(TRPA1), Cough receptors, rapidly adapting receptors(RAR), slowly adapting airway mechanoreceptor(SAR) 및 C-fiber receptor가 기도 점막 에서 과도하게 흥분되어 있어, 작은 자극에도 기침이 유 발된다. 둘째, 기침을 조절하여 억제 역할을 수행하는 기 침 중추의 흥분이다. 작은 기침 자극에 대해 억제 역할을 해야 하는 연수(brainstem)가 흥분되어 있어 작은 자극에 도 기침이 유발되는 것이다. 그러나 아직 정확한 기전에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

신경병증 만성 기침은 바이러스 감염이 선행되며, 목 이물감 등 다양한 후두 증상이 동반 될 수 있다. 신경병 증 만성 기침 환자들은 여러가지 작은 유발 인자에 의 해 발작적으로 기침이 발생하며, 발작적 기침 전에 목 이 간지러운 느낌을 느끼기도 한다. 지속 시간은 몇 초 에서 몇 분까지 지속되는 경우도 있다.²⁶⁾ 신경병증 만성 기침을 가지고 있는 환자들은 거의 또는 전혀 개선되지 못한 채 수개월에서 수년까지 다양한 경험적 치료를 받 는 경우도 있다.²⁷⁾ Lee 등¹⁷⁾은 다음과 같은 증상을 보일 경우, 신경병증 기침을 고려해보아야 한다고 제시하였 다. 1) 후두 신경에 영향을 줄 수 있는 질병이나 수술 후 에 발생한 기침, 2) 분비물이 없는 기침(nonproductive cough), 3) 항생제, 천식, 인후두 역류성 질환 치료 약물 에 반응하지 않는 기침, 4) 목 이물감이나 간지러운 느 낌과 같은 후두 감각이상을 동반한 기침, 5) 다양한 경 험적 치료에도 불구하고 장기간 지속되는 기침 등이다.

신경병증 만성 기침 환자는 목 이물감, 헛기침, 호흡 곤란, 후비루, 성대기능부전, 인후두역류증 및 목통증 등이 있을 수 있다.²³⁾ 유발인자는 화학적인 자극(위산 역류, 향수, 여러가지 소독 냄새), 온도(차거나 더운 온 도), 물리적 자극(말, 웃음, 노래, 자세 변화, 목에 외부의 접촉)등이 알려져 있다.²⁸⁾ 유발인자와 증상으로 유추할 수 있듯이, 후비루나 역류성 인후두염은 신경병성 만성 기침의 원인이 될 수도 있고 같이 동반 될 수도 있다.²⁹⁾ 그래서 신경병증 만성 기침과 이러한 만성 기침을 유발 할 수 있는 질환을 명확하게 구분하는 것이 힘들 때도 있다.²²⁾

신경병증 만성 기침은 주로 바이러스 감염 후 발생하 므로 손상된 부위와 정도에 따라 다양한 후두경 소견과 후두 근전도 소견을 보일 수 있으며, 후두경 소견이나 후두 근전도 검사를 통해 이환된 신경이 상후두신경, 반 회후두신경 또는 미주신경인지 감별할 수 있다. 중추성 미주신경 병증에서는 연구개 마비 소견을 관찰할 수 있 다. 상후두신경은 주로 감각 신경 손상으로 후두의 감각 저하와 고음 발성 장애를 보일 수 있고, 성대의 축이 마 비의 반대쪽으로 편위 된다. 반회후두신경에 대한 신경 병증은 성대 운동의 부분 또는 완전 마비로 후두 근전도 에서 관찰될 수 있다. Giliberto 등³⁰⁾은 비디오 스트로보 스코피(videostroboscopy) 검사에서신경병증 만성 기침 환자의 80%에서 성대운동의 비대칭(vocal fold motion asymmetry)이 관찰됨을 보고하였다. Lee 등¹⁷⁾은 신경병 증 만성 기침 환자의 71%에서 후두근전도 또는 비디오 스트로보스코피 검사에서 운동신경병증의 소견을 보이 는 것으로 보고하였다. Bock 등³¹⁾은신경성 기침의 병인 이 성대의 감각의 이상이므로 후두의 표면유발 후두감 각 활동전위(surface-evoked laryngeal sensory action potential, SELSAP)가 정상에 비해 신경성 기침 환자에 서 낮다고 보고 하였다.

Vertigan 등³²⁾은 만성 기침을 줄이기 위해 음성 및 발 성 치료를 이용하였다. 음성 및 발성 치료법을 단독으 로 시행하여도 기침의 빈도가 감소하여 기침에 의한 삶 의 질이 상승한다고 하였다. Sonic 등³³⁾은 약물 치료에 반응이 없는 만성 기침 환자에서 행동 치료를 통해 84%에서 효과가 있었다고 하였다. 후두 기능 장애는 발 성 장애에서 보이는 것과 유사하므로 기침 유발 자극에 대한 교육과 회피 방법 그리고 구인두 근육의 이완 요 법을 통해 만성 기침을 줄일 수 있다.

신경병증 만성 기침이 후두신경병증으로 생각되고 있 고, 작은 자극에도 발작적으로 기침이 유발되는 것이 삼 차신경통의 증상 발현 양상과 유사하다고 생각하여, 삼 차신경통에 사용되는 약물을 실험적으로 많이 사용하고 있다. Gabapentin, amitriptyline, pregabalin, baclofen과 같은 신경 조절 약물(neuromodulating medicines)들이 신경병증 만성 기침 치료에 사용되고 있다.^32-36)

Amitriptyline은 세로토닌 재흡수의 억제제로 항우 울제로 사용되면서 신경병증 기침 치료에 사용된다. 노 에피네프린(norepinephrine) 과 세로토닌 재흡수의 억 제로 인해, amitriptyline은 구심성 신경 말단의 감각 역 치를 감소시켜 기침 반사를 개선시킨다.³⁷⁾ Jeyakumar 등³⁷⁾은 만성 신경성 기침에 대한 amitriptyline 10 mg을 투여한 군과 codein/guaifenesin군의 무작위 대조 시험 을 비교하여 실시한 결과, amitriptyline군의 86.7%가 기침의 50% 개선과 기침 특이적인 삶의 질(QOL) 개선 을 보인 반면 codein/guaifenesin군의 7.7%에서 개선 효과가 있었음을 밝혔다. 이 연구에서 amitriptyline의 부작용은 보고되지 않았다.³⁷⁾ Bastian 등³⁸⁾은 21일간 12 명의 환자를 대상으로 amitriptyline 10 mg을 21일간 복용한 결과 10명의 환자(83%)에서 50% 이상의 기침 개선 효과가 있었고, 약물 중단 20일 후 8명 중 6명에서 50% 이상의 지속적인 증상 개선 효과가 있었음을 밝혔 다. 치료에 반응하지 않은 한명의 환자는 gabapentin에 는 치료 반응이 있었다.³⁸⁾ Norris 등³⁹⁾은 amitriptyline 10 mg을 1차 약물로 치료한 5명의 환자를 포함한 10명 의 환자를 후향적으로 분석한 결과, 신경조절약물을 복 용한 86% 환자에서 치료 효과가 있었으나, 후두근을 지 배하는 운동신경에 이상 소견이 없는 환자에서는 치료 반응이 없었다. 관련 부작용으로는 30% 환자에서 입마 름, 10% 환자에서 피로감을 호소하였다.³⁹⁾ Ryan 등⁴⁰⁾은 2~3년의 amitriptyline 장기 복용 과정에서, 진정 작용 (sedation), 입 마름, 불안, 불면, 체중 감소 등의 부작용 으로 38명 중 12명(32%)가 약 복용을 중단하였다고 보 고하였다.

Gabapentin은 칼슘 채널의 일부(subset of central voltage-gated calcium channels)를 차단하는 역할을 하며, 최근 난치성 만성 기침에 대한 하나의 치료 방법 으로 제시되고 있다.⁴¹⁾ Lee 등¹⁷⁾은 28명의 만성 기침 환 자를 대상으로 gabapentin 300~900 mg을 매일 투여한 결과 68%의 임상적 호전 반응, 80%에서 후두경 및 후 두 근전도검사상 호전 결과를 보였으나, 17.8%에서는 어지러움을 호소하여 치료 중단을 하였다고 밝혔다. Minz 등⁴²⁾은 6명의 환자를 대상으로 gabapentin 200~1,600 mg을 투여하였고, 5명에서 완전한 증상 호전을 보였으나 1명에서 증상이 재발하였다고 보고하였다. 이 연구에서 피로감과 의식 저하의 부작용은 1명씩(각각 17%) 발생하였다. Ryan 등³⁵⁾은 62명의 환자를 대상으 로 위약 통제 무작위 임상 시험을 통해 기침 강도 및 기 침 관련 삶의 질 향상을 위한 gabapentin의 효능을 평 가하였다. 위약과 비교하여, gabapentin 1800 mg을 매 일 투여한 환자들은 기침 관련 삶의 질, 기침의 심각성 및 빈도수, 그리고 전반적인 삶의 질에서 상당한 효과 를 보였으나, 치료를 중단한 후 개선은 지속되지 않았 다. Gabapentin투여군과 위약군 모두에서 구역, 복통, 어지러움을 호소하였으나 그 빈도는 gabapentin투여군 에서 더 많았다.³⁵⁾

Pregabalin은 Gabapentin과 비슷한 구조를 가지고 있다. 그것은 중추신경계 칼슘 채널에 작용하여 gluta-mate, noradrenaline, substance P와 같은 신경전달물 질의 방출 감소 시킨다. Halum 등⁴³⁾은 후두 감각 신경 장애를 가진 5명의 환자를 치료하는 데 pregabalin이 효 과적이었다고 보고하였다. Vertigan 등³²⁾은 난치성 만 성 기침 환자 40명을 대상으로 pregabalin 300 mg/d 투 여와 음성 언어 치료를 같이 시행한 군과 위약과 음성 언어 치료를 같이 시행한 군을 비교하였을 때, pregabalin과 음성 언어 치료를 함께 시행한 군에서 의미 있는 치료효과가 있었다고 하였다. 하지만. 이 연구에서 pregabalin의 부작용 발생률은 gabapentin 연구보다 훨 씬 높았다.³²⁾ Pregabalin은 gabapentin에 비해 빠른 흡 수와 빠른 동작 시작으로 인해 남용 가능성이 더 높다 고 생각된다.³⁵⁾

신경 조절 약물은 만성 기침 또는 신경병증 기침에 효 과가 있는 것으로 생각된다. 신경 조절 약물은 부작용이 흔했지만, 심각한 합병증은 없었으며, 약의 중단으로 부 작용이 해결된다. 보고된 부작용은 0~31%까지 다양하 며, 흐릿한 시력, 혼란, 현기증, 입마름, 두통, 기억 상실, 메스꺼움 또는 구토, 진정 또는 졸음 등이다.^{34,35,42,44,45)} 하 지만, 연구자 마다 다른 약물 용량, 치료 기간, 단일 제제 혹은 복합 제제 요법 등 다양한 방법으로 치료를 하고 있 어 정형화된 치료 용법에 대해서는 아직 논란이 있다.⁴⁶⁾

Zalven 등²⁶⁾은 신경조절약물을 사용하는 대신, 위식 도역류증에 대한 식이 요법과 비강 세척 및 국소 비강 스테로이드와 항히스타민제를 사용하여 유발 인자를 감소하는 치료법을 제시하였다. 상기 치료를 적용했을 때 6주 후 기침은 54.7%, 역류 증상 지수는 59.8% 감소 하였다. 신경 조절 약물을 시작할 때 부작용이 흔히 발 생하는 점을 고려해서, 약물 치료를 시도하기 전에 유 발 인자 감소시키는 접근 방식도 시도해 볼 수 있을 것 으로 생각된다.

신경병증 기침은 후두 신경병증이므로, Simpson 등⁴⁷⁾ 은 신경병성 만성 기침으로 진단받은 23명을 대상으로 상후두신경 차단술을 시행하였고 주입약물은 long acting corticosteroid와 국소 마취제의 1 : 1 혼합물을 선택 하였다. 평균 시술 횟수는 2.4회였고, 83.3% 환자에서 임 상증상이 호전 되었다.⁴⁶⁾ 비슷한 치료 방법으로 상후두 신경을 botulinum toxin으로 마비 시킨 경우에는 50%의 증상 호전이 있었다.⁴⁸⁾ 이러한 상후두신경 차단술은 신 경 조절 약물의 부작용으로 약물 치료를 시행할 수 없는 환자에서 유용할 것으로 생각된다. 그리고 한번의 시술 로 일정 시간 효과가 유지되기 때문에 병원에 계속 내원 하기 힘든 경우에도 적용이 가능할 것으로 생각된다.